Роль натриевых каналов в эпилепсии
Литвинова Светлана Александровна
Светлана Александровна отметила, что в настоящее время известно 9 подтипов натриевых каналов, из которых 4 активно экспрессируются в головном мозге. Мутации генов, кодирующих натриевые каналы, связаны с широким спектром заболеваний: миотониями, наследственными миопатиями, эпилепсиями, аутизмом, хронической болью, аритмиями.
При эпилепсии описано более 1 тыс. мутаций, большинство из которых локализованы в альфа-субъединице натриевого канала и приводят как к потере, так и к усилению его функции. К каналам, связанным с судорожной активностью, относятся 1, 2, 3 и 6-й подтипы.
Первый подтип натриевых каналов (Naᵥ1.1)
Мутации Naᵥ1.1 чаще вызывают потерю функции и лежат в основе тяжелых форм эпилепсии, связанных с нарушением ГАМКергического (ГАМК – γ-аминомасляная кислота) торможения – синдрома Драве и генетической эпилепсии с фебрильными судорогами. Лечение направлено на усиление ГАМКергической передачи (клобазам) и повышение концентрации ГАМК в синаптической щели (вальпроевая кислота). В качестве дополнительной терапии в США применяются каннабидиол, стирипентол, фенфлурамин.
Второй подтип натриевых каналов (Naᵥ1.2)
Каналы Naᵥ1.2 экспрессируются в первые месяцы жизни, а затем заменяются на Naᵥ1.6. Мутации канала могут снижать или усиливать его функцию. При потере функции формируются аутизм и фенотип умственной отсталости (синдром Охтахары, эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными припадками, синдром Веста). Такие судороги плохо контролируются и могут усиливаться при применении блокаторов натриевых каналов.
Мутации, повышающие активность канала, вызывают доброкачественные семейные неонатальные инфантильные судороги. Ремиссия этого состояния связана с переходом экспрессии Naᵥ1.2 на Naᵥ1.6. В терапии используют блокаторы натриевых каналов.
Третий подтип натриевых каналов (Naᵥ1.3)
Мутации Naᵥ1.3 традиционно считались связанными с нейропатической болью, однако за последние годы открыто несколько новых, характеризующихся тяжелыми детскими неврологическими нарушениями и когнитивной дисфункцией. Лечение включает блокаторы натриевых каналов и вальпроат.
Шестой подтип натриевых каналов (Naᵥ1.6)
Naᵥ1.6 – одни из наиболее распространенных каналов, представленных в центральной нервной системе. Патогенные мутации чаще усиливают функцию, вызывая раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию 13-го типа, доброкачественные инфантильные судороги 5-го типа и пароксизмальную дискинезию. Эффективными являются блокаторы натриевых каналов, особенно фенитоин и лакосамид, которые обладают высоким сродством к этому подтипу каналов.
Модуляция натриевых каналов
К препаратам, снижающим активность натриевых каналов, относятся их блокаторы и активаторы протеинкиназы С. Большинство блокаторов натриевых каналов не селективны, но различаются по тропности: фенитоин и эсликарбазепин наиболее тропны к Naᵥ1.2, карбамазепин – к Naᵥ1.6.
Некоторые противоэпилептические препараты (ПЭП) взаимодействуют с периферическими каналами, обеспечивая анальгетический эффект, или с каналами кардиомиоцитов Naᵥ1.5, что может угнетать сердечную деятельность. Наибольшее сродство к Naᵥ1.5 имеет карбамазепин, наименьшее – лакосамид.
Важными характеристиками действия ПЭП являются их сродство к натриевым каналам и тип инактивации, на который они воздействуют. Большинство средств влияют на быструю инактивацию (фенитоин, карбамазепин, фосфенитоин, вальпроевая кислота и др.). Лакосамид является препаратом, усиливающим и продлевающим фазу медленной инактивации, ускоряя в 4 раза ее наступление. Эсликарбазепин оказывает сходный, но менее выраженный эффект, преимущественно на подтипы Naᵥ1.2 и Naᵥ1.6.
На эффективность блокаторов натриевых каналов также влияет скорость диссоциации с участком связывания. Лакосамид характеризуется замедленной кинетикой диссоциации, что обеспечивает более продолжительное поддержание канала в состоянии медленной инактивации, в отличие от других ПЭП. Данное уникальное свойство делает лакосамид одним из лучших в своем классе препаратов для купирования длительных фокальных приступов.
Клинический опыт применения лакосамида
Лакосамид используется для лечения фокальной эпилепсии с 2008 г. Его эффективность подтверждена в трех крупных исследованиях (2007–2010 гг.) с участием более 1200 пациентов, а безопасность и стойкость эффекта – в последующих наблюдениях длительностью до 8 лет. С 2017 г. препарат разрешен для применения у детей старше 4 лет, с 2021 г. – с 2 лет.
Лакосамид не индуцирует и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450, не влияет на метаболизм других лекарств и имеет низкий риск межлекарственных взаимодействий.
В завершение доклада Светлана Александровна подчеркнула, что натриевые каналы играют ключевую роль в патогенезе эпилепсии, а их модуляция открывает новые возможности терапии.
Применение лакосамида у коморбидного пациента
Лебедева Анна Валерьяновна
Анна Валерьяновна начала свой доклад с того, что коморбидность у пациентов с эпилепсией, причем как у взрослых, так и у детей, остается одной из ключевых клинических проблем. Наличие сопутствующих заболеваний усложняет лечение, снижает качество жизни больных, увеличивает частоту обращений за медицинской помощью и приводит к росту затрат на лечение.
Препараты, применяемые для лечения сопутствующих заболеваний, могут влиять на всасывание, распределение и метаболизм ПЭП, снижая их эффективность и повышая риск побочных реакций. В то же время сами ПЭП способны усиливать метаболизм других лекарств, вызывая снижение их терапевтической активности, либо, наоборот, замедлять его, что может приводить к дозозависимой токсичности.
При эпилепсии повышается риск сердечно-сосудистых осложнений. Показано, что риск развития инфаркта миокарда у пациентов с эпилепсией в 2 раза выше, чем у лиц без нее. Это связано как с особенностями самого заболевания, так и с влиянием ряда ПЭП на липидный обмен. Некоторые ПЭП также оказывают воздействие на проводящую систему сердца, что требует контроля электрокардиографии.
Влияние ПЭП на сердечно-сосудистую систему
| ПЭП | Влияние на сердечно-сосудистую систему |
| Карбамазепин | AV-блокада, усиление/появление аритмий, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT |
| Лакосамид | При преморбидном наличии AV-блокады 1 и 2-й степени – ухудшение, дозозависимое удлинение интервала PR |
| Фенобарбитал | Удлинение интервала QT |
| Фенитоин | Нарушение сердечной проводимости (например, блокада ножек пучка Гиса) |
| Прегабалин | Декомпенсация сердечной недостаточности |
| Руфинамид | Сокращение QT |
Затем докладчик представила результаты исследований, посвященных влиянию лакосамида на гормональный фон и липидный обмен. В одном из проспективных открытых исследований мужчин переводили с карбамазепина на лакосамид (на фоне леветирацетама), и уже через 12 нед наблюдалась нормализация уровней гормонов щитовидной железы, липопротеидов низкой плотности и стероидных гормонов.
Другое исследование подтвердило отсутствие негативного влияния лакосамида на тиреоидные гормоны, тогда как карбамазепин, напротив, ухудшал функцию щитовидной железы.
| ПЭП, снижающие уровень половых гормонов | ПЭП, не снижающие уровень половых гормонов |
| Карбамазепин, руфинамид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроат (?) | Лакосамид, габапентин, вальпроат, ламотриджин, прегабалин, зонисамид, леветирацетам (повышал уровень тестостерона у мужчин) |
При выборе терапии важно учитывать, что некоторые ПЭП могут негативно влиять на когнитивные функции. Рациональным подходом является назначение препаратов с благоприятным нейропсихологическим профилем, не влияющих на когнитивную, эмоциональную и поведенческую сферы.
В исследовании, сравнивавшем лакосамид и карбамазепин в составе первой дуотерапии, оба препарата показали сопоставимую противосудорожную эффективность. Однако уже через 3 мес лечения пациенты, получавшие лакосамид, продемонстрировали лучшие результаты когнитивных тестов по шкале Epitrack.
Докладчик представила данные, подтверждающие, что лакосамид не ухудшает когнитивные функции и безопасен для пациентов с тревожными и депрессивными расстройствами.
«У больных эпилепсией нарушения памяти и мышления прогрессируют в среднем на 5 лет раньше, чем у пациентов без судорожных приступов»
Рекомендуемые ПЭП для пациентов с нарушением когнитивных функций и эпилепсией: лакосамид, леветирацетам, бриварацетам, ламотриджин, окскарбазепин, перампанел
Лектор коснулась вопроса эпилепсии, связанной с опухолями головного мозга. Препараты I поколения, в частности карбамазепин, нередко оказываются неэффективными и могут ухудшать переносимость химиотерапии из-за лекарственных взаимодействий.
Анна Валерьяновна подчеркнула, что лакосамид метаболизируется без участия системы цитохрома P450 и не вступает в клинически значимые взаимодействия с другими препаратами. Это позволяет безопасно сочетать его с пероральными антикоагулянтами у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.
В завершение выступления спикер рассказала о препарате Новолера® ЭПИ – отечественном дженерике лакосамида. Препарат зарегистрирован для применения у взрослых и детей с 4 лет и выпускается в дозировках 50, 100, 150 и 200 мг, каждая из которых имеет свой цвет для удобства титрации.
В 2026 г. ожидается выпуск раствора для приема внутрь. Препарат производится в соответствии с международными стандартами GMP, отличается доступностью и высоким качеством.
Показания к применению Новолера® ЭПИ:
- в качестве монотерапии или в комбинации с другими ПЭП при парциальных приступах с вторичной генерализацией или без нее;
- идиопатическая генерализованная эпилепсия;
- в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов;
Завершая доклад, Анна Валерьяновна подчеркнула, что Новолера® ЭПИ, обладая всеми преимуществами оригинальной молекулы лакосамида, является современным, безопасным и клинически оправданным выбором при лечении фокальной эпилепсии у коморбидных пациентов.
Взаимозаменяемость противоэпилептических препаратов
Бурд Сергей Георгиевич
Сергей Георгиевич посвятил свой доклад вопросу соотношения оригинальных препаратов и дженериков, отметив, что в настоящее время врачам все чаще приходится работать в условиях активного внедрения программ импортозамещения.
Лектор напомнил, что замена препаратов бывает синонимической – в рамках одного международного непатентованного наименования, и аналоговой – в рамках одной фармакологической группы, но с разным механизмом действия.
Синонимические замены стали нормой клинической практики. Если в начале 2000-х годов замена оригинальных препаратов на дженерики считалась рискованной и клинически нежелательной, то в настоящее время подход изменился. В мировой практике переход пациентов с оригинальных препаратов на дженерики является стандартной процедурой, реализуемой в рамках контролируемых программ.
По данным Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA), 9 из 10 рецептов в США выписываются на дженерики, которые в среднем на 80% дешевле оригинальных.
Дженерики помогают создать конкуренцию на рынке, что в последующем делает лечение более доступным для пациентов.
Дженерики помогают создать конкуренцию на рынке, что в последующем делает лечение более доступным для пациентов.
Замена на дженерик должна быть плановой с учетом био- и терапевтической эквивалентности, с последующим приемом одного и того же препарата без частых смен.
Спикер предупредил об опасности несанкционированной замены в аптеке – когда фармацевт предлагает лекарство с другим торговым наименованием.
В случае прекращения поставок оригинальных препаратов приоритет отдается российским лекарственным средствам с подтвержденной биоэквивалентностью.
«Противоэпилептический препарат, на котором вы остановились, может быть оригинальным или генерическим, но в любом случае непрерывность лекарственного обеспечения этим препаратом крайне важна для ваших больных»
Международное бюро по эпилепсии (IBE)
Сергей Георгиевич представил препарат Новолера® ЭПИ – отечественный лакосамид компании «Рафарма». Исследование подтвердило его полную биоэквивалентность оригинальному лекарственному средству.
Докладчик подчеркнул, что появление качественного отечественного лакосамида – препарата Новолера® ЭПИ с доказанной биоэквивалентностью – важный шаг в развитии российской фармацевтики и обеспечении пациентов доступной терапией.
Применение дженериков при соблюдении принципов рациональной фармакотерапии обосновано и безопасно, а замена препаратов должна быть плановой и контролируемой, направленной на поддержание стабильного состояния пациента.
Реклама. АО «Рафарма». Erid=2Vfnxwe77Nh
